Una investigación desarrollada en el Centro Nacional de Sanidad Ambiental (CNSA) del ISCIII, llevada a cabo con larvas de pez cebra, abre nuevas vías para identificar alteraciones del sistema nervioso relacionadas con el estrés y la ansiedad. Los hallazgos tienen potencial para la evaluación de riesgos químicos y para la investigación farmacológica.

La exposición ambiental a sustancias químicas puede alterar el sistema nervioso desde las primeras fases del desarrollo hasta la edad adulta. Detectar esos efectos a tiempo sigue siendo un reto: muchos ensayos son largos, costosos y todavía dependen en gran medida del uso de animales de experimentación.

Este desafío impulsa metodologías más rápidas, sensibles y éticas, alineadas con el principio de las 3R (reemplazo, reducción y refinamiento), para reducir el uso de animales y mejorar los procedimientos científicos cuando estos siguen siendo necesarios. El uso de larvas en fases tempranas, que no presentan sufrimiento, refuerza este enfoque y se alinea con la labor de la Unidad 3R del ISCIII, creada en 2024 para promover métodos alternativos a la experimentación animal.

En ese contexto se enmarca el Proyecto PARC (Partenariado Europeo para la evaluación de riesgos de sustancias químicas), en el que participa el ISCIII y que está financiado por el programa Horizon Europe de la Unión Europea. Entre sus líneas de trabajo figura el desarrollo de modelos alternativos para evaluar la neuroactividad de sustancias químicas.
 

 
Con ese objetivo, un equipo del Área de Toxicología Ambiental del CNSA-ISCIII ha desarrollado una nueva metodología con larvas de pez cebra para estudiar alteraciones del comportamiento asociadas a la neurotoxicidad. El trabajo, cuyos resultados se han publicado en la revista Frontiers in Toxicology, pone el foco en la ansiedad y en las respuestas de estrés, dos dimensiones de gran interés biológico y toxicológico que hasta ahora han tenido una presencia limitada en los enfoques regulatorios clásicos.

Las autoras principales son Mónica Torres, María Muñoz y Ana Cañas, del CNSA-ISCIII; también participa en el estudio Antonio De la Vieja, de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC-ISCIII) 

Un modelo útil y ético

El estudio ahora publicado se centra en la tigmotaxis, un comportamiento natural por el que los organismos vivos, incluido el ser humano, tienden a permanecer cerca de paredes o bordes, como forma de buscar referencia y protección en un espacio. En larvas de pez cebra, este patrón puede servir como señal de cambios en circuitos neuronales relacionados con la ansiedad, el procesamiento sensorial y la conducta. 

El potencial de estos hallazgos no se limita a mejorar el cribado temprano de compuestos con posible efecto neurotóxico, sino que también podría ayudar a identificar, en una fase preliminar, sustancias con potencial ansiolítico que posteriormente deberían evaluarse en modelos mamíferos y, en su caso, en ensayos clínicos. 

Los resultados muestran que este nuevo modelo de estudio permite detectar alteraciones conductuales de forma clara. Sustancias de referencia como la cafeína incrementaron la preferencia por los bordes, mientras que el diazepam, un conocido fármaco ansiolítico, la redujo. Además, otros compuestos neuroactivos, como el pesticida clorpirifos, la nicotina, el corticoide sintético dexametasona y el disruptor tiroideo etilentiourea, provocaron respuestas diferenciadas, mientras que sustancias empleadas como referencia negativa apenas mostraron cambios.  En conjunto, el estudio confirma que el ensayo es capaz de distinguir entre perfiles de neuroactividad distintos y de captar señales conductuales relevantes. 

Plataforma en abierto para la comunidad científica

Junto al desarrollo experimental, esta línea de trabajo también ha dado lugar a DanioFlow, una herramienta publicada en abierto para facilitar el análisis de datos obtenidos con este tipo de estudios conductuales. Su interés va más allá del propio proyecto, ya que puede resultar especialmente útil para la comunidad científica que utiliza este modelo de pez cebra para investigar la neurotoxicidad a través del comportamiento. En un campo en expansión, disponer de herramientas que ayuden a ahorrar tiempo, harmonizar criterios de análisis y mejorar la comparabilidad y la reproducibilidad entre laboratorios puede ser clave para consolidar estos ensayos y favorecer su aplicación tanto en investigación como en evaluación de riesgos a nivel regulatorio.

En conjunto, este avance refuerza el papel del ISCIII en el desarrollo de herramientas innovadoras para proteger y mejorar la salud, y apunta a una dirección cada vez más relevante en la ciencia europea: obtener mejores datos, más útiles para la prevención y para el descubrimiento de nuevas soluciones terapéuticas, con métodos más sensibles y respetuosos con el bienestar animal. 

Referencia de los artículos: 

•    Torres-Ruiz M, Muñoz-Palencia M, De la Vieja A and Cañas-Portilla AI (2026) Visual–acoustic thigmotaxis in zebrafish larvae: a high throughput NAM for neurotoxicity assessment. Front. Toxicol. 8:1753174. https://doi.org/10.3389/ftox.2026.1753174.

•    Torres-Ruiz M, (2026). DanioFlow – Automated Behavioral Analysis Pipeline for Zebrafish Larvae. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.19132013.